Ordinul Ministerului Sănătății privind modificarea protocolului de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2 a fost publicat în Monitorul Oficial. În actul normativ se arată că antiviralele au o eficiență mai mare când sunt administrate mai devreme în cursul bolii. Dintre antiviralele utilizabile, Remdesivirul se recomandă doar în formele cu severitate medie sau mare.Antiviralele sunt eficiente, dacă sunt administrate din timp, iar asimptomaticii nu trebuie să ia niciun tratament.
Remdesivirul, singurul antiviral aprobat pentru COVID-19, până acum avea indicație pentru a fi folosit când pacienții ajungeau în terapie intensivă, dar medicii, utilizându-l, și-au dat seama că este prea târziu atunci și au văzut că dacă îl dau mai devreme își dovedește eficiența.
Potrivit noului protocol, anticoagulantele trebuie administrate la toți pacienții internați, dar nu și la cei asimptomatici.
De asemenea, în actul normativ se arată că antiviralele au o eficiență cu atât mai mare cu cât sunt administrate mai devreme în cursul bolii, de preferat în primele 7-10 zile, de aceea antiviralele sunt recomandate în primul rând în formele ușoare și medii ale bolii.
În ceea ce priveşte imunomodulatoarele (tocilizumab, anakinra, dexametazonă în doze imunosupresoare, altele) în Ordin se precizează că acestea sunt rezervate doar cazurilor cu inflamație excesivă, necontrolate de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de efectele adverse posibile și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre ele la un moment dat.
De asemenea, actul normativ precizează că datele privind eficiența și riscurile plasmei de convalescent sunt contradictorii și nu permit formularea unor indicații certe.
Recomandări generale
- Pacienții cu COVID-19 asimptomatici nu necesită anticoagulante. Fac excepție pacienții anticoagulați cronic (la care se va continua terapia curentă, urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime și monitorizându-i eficiența acolo unde este necesar) și pacienții cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiții medicale (vezi mai jos scorul PADUA, tabelul 3).
- În prezent nu există date pentru a susține folosirea de rutină a antiagregantelor plachetare la pacienții cu COVID-19 pentru profilaxia evenimentelor tromboembolice. Fac excepție pacienții care primesc tratament antiagregant cronic în mono- sau dublă terapie, pentru condiții medicale preexistente, la care se va continua terapia curentă, și pacienții cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiții medicale, dar la care nu este indicat sau nu se poate administra tratament anticoagulant (51).
- La majoritatea pacienților cu COVID-19 cu forme ușoare, care nu necesită spitalizare, nu este indicată anticoagularea. Fac excepție pacienții anticoagulați cronic (la care se va continua terapia curentă, urmărind ca aceasta să fie administrată în dozele optime și monitorizându-i eficiența acolo unde este necesar) și pacienții cu risc tromboembolic înalt generat de alte condiții medicale (vezi mai jos scorul PADUA, tabelul 3).
- Toți pacienții cu COVID-19 simptomatici, internați, au indicație de anticoagulare. Regimul terapeutic (profilactic sau curativ) va fi selectat în mod individual, în funcție de clasa de risc tromboembolic, luând în considerare severitatea afecțiunii, particularitățile individuale și riscul hemoragic (60, 61).
- Pentru calcularea riscului tromboembolic pot fi folosite scorurile consacrate pentru pacienții internați cu alte afecțiuni medicale. Dintre acestea, se recomandă utilizarea de rutină a scorului PADUA (tabelul 3) pentru toți pacienții spitalizați, dar în evaluarea individuală trebuie să fie luați în considerare și factorii de risc specifici pentru pacienții cu COVID-19: simptome de insuficiență respiratorie (frecvența respiratorie > 24 respirații/minut, SaO2 < 90%), valori crescute ale PCR și fibrinogenului, valori în creștere ale D-dimerilor (pornind de la valori de peste trei ori mai decât limita superioară a normalului) – prezența acestora încadrând pacienții în clasa de risc mare (62, 63, 67).
- Au indicație de anticoagulare curativă pacienții cu risc tromboembolic mare și risc hemoragic mic. Pentru pacienții internați în terapie intensivă este de preferat alegerea heparinei nefracționate (HNF) cu un APTT țintă de 60-85 secunde sau ca alternativă enoxaparina 1 mg/kgc x 2/zi. Pentru ceilalți pacienți spitalizați în secțiile de boli infecțioase sau alte secții medicale este de preferat enoxaparina 1 mg/kgc x 2/zi (sau altă heparină cu greutate moleculară mică – HGMM în doză echivalentă) sau HNF cu APTT țintă de 60-85 secunde (63).
- Clasa de risc pentru TEV se reevaluează periodic, modificarea tabloului clinic, biologic sau imagistic generând necesitatea ajustării deciziilor terapeutice.
- Pacienții cu anticoagulare orală cronică necesită evaluarea interacțiunilor medicamentoase, în prezența acestora fiind recomandată trecerea la anticoagulant injectabil (HNF sau HGMM) în doza terapeutică (64). La pacienții cu proteze valvulare metalice, cu proteze vasculare sau cu dispozitive cardiace implantabile, alegerea tratamentului anticoagulant va fi decisă în urma unui consult cardiologic.
Citește și Klaus Iohannis: Vaccinarea este voluntară, sigură și eficientă
Medicii trag un semnal de alarmă cu privire la utilizarea excesivă a antibioticelor
Dr. Beatrice Mahler, managerul Institutului „Marius Nasta” din București, a explicat la Digi24 care sunt riscurile folosirii în exces a antibioticelor.
„În ceea ce privește antibioticele, în special azitromicina, aici lucrurile nu au fost bine explicate, consideră dr. Mahler. Azitromicina s-a recomandat în tratamentul infecției SARS-CoV-2 datorită efectului ei antiinflamator. La pacienții cu boli cronice, severe, cu infecții respiratorii repetate, azitromicina se administrează cu rol antiinflamator, dar la cazuri foarte puține și selecționate, nu pe scară largă. Acesta a fost algoritmul pentru care s-a introdus la nivel internațional azitromicina în tratamentul infecției cu SARS-CoV-2.
Din păcate, am ajuns în cealaltă extremă și am început să abuzăm de acest medicament și riscul să dezvoltăm la nivel național o rezistență la azitromicină în viitorul apropiat este foarte mare. Mi-e teamă să nu urmeze o pandemie de rezistență la antimicrobiene, pentru că s-a produs în această perioadă un consum de antibiotice în exces, eliberate din farmacii fără prescripție medicală și asta afectează în mod direct sănătatea populației”, a avertizat managerul Institutului „Marius Nasta”.
Vă prezentăm în continuare noul Protocolul de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2, din 27.11.2020.
„Având în vedere creșterea numărului de cazuri de COVID-19 pe teritoriul României, inclusiv a formelor severe de îmbolnăvire, și acumularea de noi date clinice, Comisia de boli infecțioase a Ministerului Sănătății propune un protocol de tratament revizuit. În elaborarea acestui protocol de tratament comisia a primit sprijinul direct al Comisiei științifice COVID-19 a Ministerului Sănătății.
Acest protocol abordează cazul general al pacienților cu COVID-19, fără a detalia situații particulare. În elaborarea acestui protocol au fost analizate prevederile documentelor emise de OMS și ECDC, ale unor ghiduri terapeutice (1-6) și alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare.
Prin recomandările privind îngrijirea pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2, prezentul material reprezintă un suport pentru deciziile comisiilor medicamentului din cadrul unităților sanitare privind utilizarea „off-label” a unor medicamente potențial active. În această formă, pentru prima dată sunt incluse și recomandări pentru îngrijirea la domiciliu a persoanelor infectate cu SARS-CoV-2.”
Citește și Guvernul a aprobat strategia de vaccinare anti-COVID-19. Cine are prioritate la vaccin
Recomandări pe scurt
1. Persoana cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu necesită un tratament medicamentos.
2. Monitorizarea pacientului este extrem de importantă, agravarea suferinței impunând modificarea atitudinii terapeutice legate de diferite clase terapeutice utilizate.
3. Colaborarea între medici din diverse specialități medicale este necesară pentru a putea îngriji manifestările variate/complexe ale COVID-19.
4. Antiviralele au o eficiență cu atât mai mare cu cât sunt administrate mai devreme în cursul bolii, de preferat în primele 7-10 zile; de aceea antiviralele sunt recomandate în primul rând în formele ușoare și medii ale bolii.
5. Dintre antiviralele utilizabile, remdesivirul se recomandă doar în formele cu severitate medie sau mare (forme severe/critice), pe criterii de disponibilitate, eficiență și riscuri.
6. Tratamentul antiinflamator cu corticoizi (de preferat dexametazonă) este indicat la pacienții cu inflamație sistemică și/sau care necesită administrare de oxigen.
7. Imunomodulatoarele (tocilizumab, anakinra, dexametazonă în doze imunosupresoare, altele) sunt rezervate doar cazurilor cu inflamație excesivă, necontrolate de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de efectele adverse posibile și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre ele la un moment dat.
8. Datele privind eficiența și riscurile plasmei de convalescent sunt contradictorii și nu permit formularea unor indicații certe.
9. Administrarea profilactică de anticoagulant este indicată tuturor pacienților spitalizați, cu excepția celor care primesc deja un tratament anticoagulant și care vor continua să primească doze terapeutice.
10. Infecția cu SARS-CoV-2 nu reprezintă o indicație suplimentară pentru administrarea de antiagregante (se menține administrarea pentru alte indicații).
11. Stabilirea riscului tromboembolic se poate face cu scoruri consacrate pentru alte afecțiuni la care se adaugă și factori de risc specifici legați de COVID-19.
12. Administrarea de doze terapeutice de anticoagulant se face pentru indicațiile standard, dar și pentru pacienți cu COVID-19 cu risc tromboembolic mare (agravarea suferinței respiratorii și/sau sindrom inflamator marcat) și risc hemoragic mic.
13. Antibioticele nu se utilizează în tratamentul COVID-19; ele se prescriu rareori, deoarece coinfecțiile cu SARS-CoV-2 sunt rare – se administrează antibiotic doar dacă se demonstrează o infecție bacteriană concomitentă sau supraadăugată.
14. Alegerea antibioticelor pentru situațiile rare de infecție bacteriană concomitentă sau supraadăugată trebuie să țină cont de eficiență și de riscurile de dismicrobisme: infecții cu Clostridium difficile, selectarea de tulpini bacteriene rezistente la antibiotice.
15. Pentru infecții asociate asistenței medicale care apar în timpul îngrijirii pacienților cu COVID-19 este important să fie decis tratamentul și în raport cu circulația bacteriană în respectivul spital.
16. Principalul suport pentru pacienții cu forme severe și critice de COVID-19 este corectarea hipoxemiei; colaborarea cu medicii de terapie intensivă este esențială în aceste situații, mai ales pentru pacienții cu hipoxemie dificil de controlat.
17. Medicația simptomatică este modalitatea majoră de tratament pentru formele ușoare de boală și poate fi utilă oricărui pacient simptomatic.
18. Pentru persoanele infectate și pacienții monitorizați la domiciliu se aplică recomandările de mai sus: infectații asimptomatici nu primesc tratament, pacienții cu forme ușoare de boală primesc simptomatice, pacienții cu forme medii și severe, care rămân la domiciliu, pot primi profilaxie a trombozelor dacă au și alți factori de risc (în primul rând, imobilizarea la pat).
19. Utilizarea de azitromicină (și alte antibiotice) și de corticoizi la domiciliu în COVID-19 reprezintă de cele mai multe ori un abuz cu consecințe asupra pacientului și asupra rezistenței bacteriene la nivel macrosocial.
Prezentul protocol terapeutic include principii grupate în următoarele capitole:
1. Medicație antivirală
2. Medicație antiinflamatorie și imunomodulatoare, inclusiv plasma de convalescent
3. Managementul coagulopatiei
4. Antibiotice și alte medicații antiinfecțioase
5. Suportul funcțiilor vitale
6. Alte măsuri terapeutice
1. Medicație antivirală (tabelul 1)
Evoluția infecției cu SARS-CoV-2 are o fază inițială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică și poate deveni simptomatic. Medicația antivirală trebuie administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit, de la începutul perioadei simptomatice), urmărindu-se:
– limitarea riscului de agravare a pacientului;
– reducerea duratei de evoluție a bolii și a spitalizării pacientului, ceea ce reduce riscurile pentru siguranța pacientului și consumul de resurse pentru fiecare pacient în parte.
Persoanele cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament, deoarece nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreției virusului.
Datele privind eficiența antiviralelor utilizate până în prezent sunt contradictorii sau insuficiente. Antiviralele potențial active împotriva SARS-CoV-2 sunt:
Remdesivir
Remdesivirul este un antiviral potențial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripția ARN (7). Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2 (8, 9). Datele obținute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; Wang Y. și colaboratorii au inclus 237 de pacienți într-un studiu comparativ remdesivir versus placebo, care a fost întrerupt prematur din cauza lipsei de eficiență și a unei rate sporite de efecte adverse: 12% față de 5% placebo (10). Beigel J. și colaboratorii, într-un studiu care include 1.063 de pacienți cu forme severe tratați cu remdesivir versus placebo, au evidențiat un beneficiu discret în termeni de mortalitate: 8% versus 11,9% (p = 0,06) și de durată până la ameliorare: 11 zile față de 15 zile, p = 0,01 (11). Goldman J.D. și colaboratorii au arătat o eficiență similară pentru durata de tratament de 5 zile și, respectiv, de 10 zile (12). Datele studiului ACTT-1, comunicate de Beigel J. și colaboratorii, au arătat o reducere a duratei medii a simptomatologiei de la 15 zile la 10 zile și a riscului de deces după 29 de zile de la 15,2% la 11,4% la pacienții tratați cu remdesivir (13).
În prezent remdesivirul are o înregistrare provizorie pentru COVID-19 în Europa (14).
Utilizarea actuală se armonizează cu principiul general al tratamentului antiviral cât mai precoce după debutul simptomatologiei, fiind mai eficient la pacienți cu hipoxie cu necesar redus de oxigen suplimentar, față de cei care necesită un flux mare de oxigen, ventilație invazivă sau noninvazivă, ECMO (6); durata de administrare este de 5 zile și se poate prelungi la 10 zile pentru pacienți intubați, cu ECMO sau corelat cu evoluția clinică și cu negativarea testelor PCR SARS-CoV-2. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi (100 mg la 12 ore) și 100 mg în zilele următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării trebuie să fie de minimum 30 de minute (14).
Alte antivirale potențial active
Umifenovirul are efect împotriva virusurilor gripale și este utilizat în această indicație în Rusia și în China; acțiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) și pe efectul imunomodulator. Un avantaj al său este reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecții cu SARS-CoV-2 din China, umifenovirul a fost utilizat în asociere cu alte antivirale; Deng L. și colaboratorii au constatat că la pacienții cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19 asocierea umifenovirului cu lopinavir/ritonavir a permis debarasarea mai rapidă de virus la nivel nazofaringian și o mai rapidă regresie a modificărilor imagistice pulmonare față de pacienții care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir (15). În prezent există două studii clinice în derulare în care este evaluat efectul umifenovirului, comparat cu lopinavir/ritonavir, respectiv cu tratamentul standard fără antivirale. Umifenovirul poate fi folosit și la copii de peste 12 ani în cazul infecției cu SARS-CoV-2.
Având în vedere rezultatele favorabile comunicate și rata redusă de efecte adverse legate de administrarea sa, umifenovirul rămâne o alternativă pentru utilizarea în formele ușoare sau medii de boală.
Favipiravirul este un inhibitor al ARN-polimerazei, care s-a utilizat pentru gripă și infecția cu virus Ebola. El a fost inițial produs în Japonia, dar, din cauza efectelor teratogene, în Japonia utilizarea sa este autorizată doar pentru situații speciale, cum ar fi epidemii sau infecții emergente cu virusuri gripale. În cazul infecției cu SARS-CoV-2, favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privința eradicării virale și a regresiei imaginilor pulmonare atât față de lopinavir/ritonavir, cât și față de umifenovir (16). Dozele folosite au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore timp de 7-14 zile; au fost propuse și doze mai mari în tratamentul COVID-19 (vezi tabelul 1). O metaanaliză a studiilor publicate până în 20 august 2020 arată reducerea semnificativă a simptomatologiei și a modificărilor radiologice la pacienții tratați cu favipiravir, fără a demonstra o reducere a necesarului de terapie intensivă sau a ratei deceselor (17). Nu este indicat la copii și a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul de sarcină negativ și întotdeauna asociat cu medicație contraceptivă pe durata tratamentului și minimum șapte zile după oprirea acestuia; bărbaților li s-a recomandat utilizarea prezervativului pentru cel puțin o săptămână după externare.
Favipiravirul rămâne o alternativă terapeutică pentru formele ușoare sau medii de COVID-19, în situația în care toate condițiile menționate pentru evitarea pentru administrarea în siguranță sunt îndeplinite, de exemplu, la pacientele aflate la menopauză.
(Hidroxi) clorochina
Hidroxiclorochina a demonstrat activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, precum și unele rezultate pozitive în tratamentul pacienților cu COVID-19. Yao X. și colaboratorii au descoperit că, în comparație cu clorochina, hidroxiclorochina inhibă SARS-CoV-2 de 7,6 ori mai eficient in vitro (18). Hidroxiclorochina este mai bine tolerată față de clorochină și are mai puține interacțiuni medicament-medicament; în plus, a fost utilizată pe scară largă și în tratamente de durată în reumatologie, la doze mai mari chiar decât cele folosite frecvent în tratamentul COVID-19 (600 mg/zi față de 400 mg/zi), fără a genera efecte adverse în proporții semnificative. (Hidroxi)clorochina modifică pH-ul de la suprafața membranei celulare și astfel inhibă fuziunea virusului cu membrana celulară. Gautret P. și colaboratorii au evaluat 42 de pacienți și se indică o debarasare de virus mai rapidă la pacienții cu COVID-19 care au primit hidroxiclorochină (19). Balanța beneficii/riscuri posibile (eficiența in vitro, posibila eficiență în clinică și riscul redus de efecte adverse) a plasat hidroxiclorochina drept o alternativă terapeutică antivirală, obținându-se inclusiv autorizația provizorie de utilizare în SUA (20). Până în prezent există date contradictorii privind eficiența clinică a hidroxiclorochinei:
– ineficiență și efecte adverse: un studiu randomizat asupra a 150 de pacienți a arătat lipsa scăderii semnificative a duratei până la negativarea SARS-CoV-2 și creșterea efectelor adverse la pacienții tratați cu hidroxiclorochină (21); alte studii au arătat că nu reduce letalitatea și nici necesarul de terapie intensivă (22, 23);
– eficiență: un studiu efectuat asupra a 2.541 de pacienți în SUA arată o reducere a riscului de deces prin COVID-19 la pacienți cu formă severă de boală cu 66% în cazul tratamentului cu hidroxiclorochină, comparativ cu tratamentul standard: 13,5% versus 26,4% (24); un alt studiu retrospectiv asupra a 8.075 de pacienți îngrijiți în Belgia a arătat reducerea letalității: 17,7% față de 27,1%, indiferent de momentul inițierii tratamentului (25).
Un impact important asupra percepției asupra eficienței hidroxiclorochinei au avut trei decizii:
– întreruperea înrolării de pacienți, în cadrul studiului RECOVERY derulat în Marea Britanie, în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficiență în reducerea mortalității prin COVID-19 (4 iunie 2020);
– suspendarea la 15 iunie a autorizației provizorii acordate de FDA pentru utilizarea hidroxiclorochinei în tratamentul COVID-19;
– întreruperea înrolării de pacienți, în cadrul studiului SOLIDARITY organizat de OMS, în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficiență în reducerea mortalității prin COVID-19 (17 iunie 2020).
În România, hidroxiclorochina a fost folosită pe scară largă în scop terapeutic și uneori pentru prevenirea apariției de forme severe de COVID-19; datele negative și efectele adverse înregistrate au limitat prescrierea sa. Având în vedere existența de date contradictorii, acest medicament rămâne o alternativă doar pentru formele ușoare și medii și doar în absența unor antivirale mai eficiente, de preferat în cadrul unor studii clinice dedicate acestor categorii de pacienți.
Un aspect particular dezbătut este asocierea hidroxiclorochinei cu azitromicina. Datele inițiale au sugerat o potențare importantă a eficienței clinice; ulterior, au fost publicate rezultate care nu au sugerat un asemenea beneficiu. Administrarea concomitentă a două medicamente care pot alungi QT pledează împotriva acestei asocieri; două studii au găsit o alungire semnificativă a QT la mai mult de 10% dintre pacienții tratați cu această asociere (26). Situația rezistenței bacteriene în România reprezintă un contraargument suplimentar la utilizarea azitromicinei. Societatea Americană de Boli Infecțioase recomandă evitarea asocierii dintre hidroxiclorochină și azitromicină (6). Administrarea azitromicinei poate fi considerată inutilă și chiar riscantă, atât în asociere cu hidroxiclorochina, cât și în monoterapie.
Inhibitorii de protează
Lopinavirul este un inhibitor de protează utilizat pentru a trata infecția cu HIV, asociat cu ritonavir pentru creșterea disponibilității sale. Lopinavirul are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2 (27). Datele clinice publicate până în prezent sunt în general nefavorabile. Într-un studiu clinic randomizat, efectuat asupra a 199 de pacienți cu forme medii și severe, Cao B. și colaboratorii au arătat că lopinavir/ritonavir a determinat o regresie mai rapidă a simptomelor și a redus rata de decese fără ca diferența să atingă pragul semnificației statistice; de menționat totuși că inițierea tratamentului viral s-a făcut relativ tardiv în acest studiu (28). Într-un alt studiu simplu-orb (ELACOI Trial) cu 44 de pacienți cu forme ușoare-mediii de boală, lopinavir/ritonavir a generat mai multe efecte adverse și nu a redus durata de excreție virală în comparație cu umifenovir sau cu placebo (29). Efectele adverse au determinat întreruperea administrării sale în 14% din cazuri în studiul lui Cao B. și colaboratorii (28).
Aceste rezultate au determinat un recul al utilizării lopinavir/ritonavir pentru tratamentul COVID-19. În prezent, considerăm că lopinavir/ritonavir, prin profilul de siguranță redus, nu mai poate fi recomandat în tratamentul COVID-19. În mod excepțional, acest medicament mai poate fi luat în discuție pentru categorii restrânse de pacienți la care administrarea oricărui alt antiviral nu este posibilă, de preferat în cadrul unor studii clinice, recomandare similară celei a Societății Americane de Patologie Infecțioasă, IDSA (6).
Darunavir/Cobicistat a fost utilizat ca alternativă la pacienții care nu tolerează lopinavir/ritonavir, dar experiența cu el este mult mai limitată (4, 5); producătorul darunavir/cobicistat afirmă lipsa de eficiență in vitro a acestuia împotriva SARS-CoV-2 și nu recomandă folosirea la pacienți cu COVID-19 (30), așa încât utilizarea sa nu mai este justificată.
În concluzie, tratamentul antiviral ar trebui început cât mai rapid după debutul simptomatologiei. Alegerea antiviralelor va depinde de efectele adverse posibile, de patologiile pacientului, precum și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre antivirale la un moment dat.
